噬菌体疫苗联合免疫检查点抑制剂能有效识别肿瘤细胞

近日，记者从哈尔滨医科大学附属第一医院获悉，该院普外科白、两位教授与美国布朗大学万兹教授共同完成了一项科研项目3354，“基于ASPH的噬菌体纳米颗粒疫苗与免疫检查点抑制剂结合诱导抗肿瘤适应性免疫应答”。相关研究成果近日在线发表在国际著名期刊《实验与临床肿瘤学杂志》上，为个性化肿瘤疫苗的研发提供了理论依据和创新方法，具有重要的科研转化价值。

白解释说，对于外来病原体和异常细胞，正常体内的T细胞可以充分发挥特异性免疫防御和免疫监视作用；同时，T细胞的活化可以受到细胞表面多种负责免疫制动功能的共抑制信号蛋白的调节，从而有效防止其正常细胞受到免疫攻击。这些蛋白质分子被肿瘤学家称为免疫检查点。

但狡猾的肿瘤细胞为了逃避围剿的厄运，通过融合体蛋白的方式与免疫检查站融合，伪装成正常细胞逃避T细胞的追击，从而不断“蚕食”周围组织，向远处转移。在此背景下，作为国际新兴的肿瘤免疫治疗药物，免疫检查点抑制剂(ICIs)可以像哨兵一样，放置在肿瘤细胞最有可能“潜逃”的地方进行排查，设卡拦截；通过阻断这些薄弱环节，体内大量免疫细胞增殖激活，恢复其杀伤活性，精准锁定癌细胞，给予其“迎头痛击”。

但由于许多实体肿瘤突变负荷低，免疫原性弱，肿瘤细胞周围存在抑制性免疫微环境，因此免疫检查点抑制剂仅对少数特殊亚型的肿瘤敏感，在大多数患者中活性较低或几乎无活性。基于此，如何逆转免疫逃逸已成为肿瘤学领域亟待解决的重大问题。研究组重点研究了独特的分子靶向噬菌体疫苗和免疫检查点抑制剂“联合攻击”能否安全有效地对抗多药耐药肝细胞癌和三阴性乳腺癌，并推广其在其他难治性实体肿瘤中的应用。

在前期研究中，白等人自主研发的噬菌体纳米粒疫苗已显示出良好的生物活性。这种新型肿瘤免疫疫苗可以促进机体产生抑制肿瘤生长的抗体，与经典的免疫检查点抑制剂PD-1单克隆抗体协同作用，改变肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤生长。经过进一步探索，白团队发现PD-1单克隆抗体与噬菌体纳米颗粒疫苗结合，可以增强机体免疫系统对肿瘤的识别和靶向杀伤作用。同时，疫苗可以激活细胞免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤免疫反应。在上述研究的基础上，白团队还计划进一步探索噬菌体纳米颗粒疫苗的安全性和免疫原性，以尽快实现临床转化，造福广大肿瘤患者。