国内外企业纷纷布局循环RNA技术 为什么会火？

环状RNA在活细胞中极其稳定，是治疗人类疾病的热门靶点。其应用潜力非常大，为生物医学领域开辟了一条全新的思路。明确定义的环状RNA可用作一些疾病诊断的生物标志物，以及一些重要疾病，特别是免疫性疾病和癌症的治疗靶点。广泛应用于感染性疾病、罕见病、血液病和肿瘤的治疗，兼具研究和应用价值。

近日，专注于国际前沿循环RNA技术新疫苗研发和多项治疗新领域的元银(北京)生物科技有限公司(以下简称元银生物)宣布成功完成超2.8亿元人民币的A轮融资。如今，循环RNA技术已经成为许多公司的发展重点。

RNA因为自身的优势，受到科研人员和资本的青睐。研究发现，虽然大多数内源性环状RNA不能表达蛋白质，但它可以在细胞中发挥多种调节作用。同时，环状RNA的结构允许它们避免被先天免疫系统和核酸外切酶识别。因此，环状RNA与线性RNA相比，更加稳定，生产工艺相对简单，输送效率相对较高，优势明显。

具有线性RNA不可比拟的优势。

“环状RNA是一种特殊的非编码RNA分子，在细胞和组织中特异表达，执行多种调节功能。与线性RNA不同，环状RNA具有完整的环状结构，可以避免被核酸外切酶降解。同时，环状RNA的结构可以避免被先天免疫系统识别。”北京大学生命科学学院教授危文胜说，因此，环状RNA比线性RNA更稳定、更保守、更不易降解。

环状RNA因其更稳定、抗原水平更高、维持时间更长、生产工艺相对简单等无可比拟的优势，成为核酸药物领域的研究热点。“过去认为环状RNA没有翻译功能。然而，最近的研究发现，经过构建，如插入IRES(内部核糖体进入位点)元件和目标蛋白序列，环状RNA可以在细胞内翻译产生目标蛋白。”危文胜说。

例如，在新冠肺炎环状RNA疫苗的研发中，研究人员构建了新冠肺炎感染细胞所需的受体结合结构域(RBD)序列和帮助RBD形成三聚体的结构域。该环状RNA疫苗送入细胞后，可表达高免疫原性的RBD三聚体，诱导机体产生强烈的细胞和体液免疫应答，并产生长期免疫记忆，从而预防新冠肺炎引起的新冠肺炎。

环岛建立的环形RNA技术平台可以根据病毒序列快速研发疫苗，这也是环岛应对病毒变异的一大优势。同时，该技术平台还可广泛应用于遗传性疾病的蛋白质替代治疗等相关疾病，只需给患者服用低剂量的环状RNA药物即可获得预期的治疗效果。

此外，环状RNA在生物细胞中极其稳定，是治疗人类疾病的热门靶点。其应用潜力非常大，为生物医学领域开辟了一条全新的思路。危文胜进一步解释说，定义明确的环状RNA可以作为一些疾病诊断的生物标志物，也可以作为一些重要疾病的治疗靶点，特别是免疫性疾病和癌症。广泛应用于感染性疾病、罕见病、血液病和肿瘤的治疗，兼具研究和应用价值。

然而，目前环RNA疗法的发展仍处于早期临床前阶段，只有少数研究团队在推动环RNA从实验室走向产业化。虽然该领域的企业尚未公布具体的产品流水线，但参考mRNA的产业布局，开发传染病疫苗、个性化肿瘤疫苗、免疫治疗和蛋白质替代疗法仍是该领域的主要着力点。

布局技术平台和产品管道。

环状RNA是20世纪70年代发现的。直到近年来，随着第二代测序等技术的发展，环状RNA的各种特征逐渐显现。这一全新的研究领域也在短时间内迅速发展起来，中国科学家也在这一领域进行了积极的探索。

基础研究方面，5月17日，中科院分子细胞科学卓越与创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)研究员陈玲玲带领的团队在《细胞》发表了一篇循环RNA综述。本文综述了环状RNA的一系列转化应用，如RNA适体、miRNA和蛋白质的分子海绵、反义RNA、细胞内天然免疫反应的调控、蛋白质翻译载体和疾病相关分子标记等。为环状RNA的进一步转化和利用提供了新的思路。

在药物分子靶点研究方面，6月6日，中国科学院合肥物质科学研究所强磁场科学中心林文初研究员在《分子癌》上发表论文，介绍了环状RNA作为分子海绵同时与多个miRNA结合，进而调控单一信号通路参与肿瘤的发生发展。该研究结果有望为小细胞肺癌提供新的分子标记和治疗靶点。

此外，在疫苗研发和制备方面，3月31日，危文胜课题组在《细胞》在线发表了一篇关于环状RNA疫苗的研究论文。在这项研究中，基于新冠肺炎德尔塔变体RBD的环状RNA疫苗对多种新冠肺炎变体具有广谱保护作用。

元银生物首席执行官唐晓东博士表示，循环RNA技术的前景还可以体现在新公司的融资上。2021年以来，循环RNA领域多次获得巨额融资。其中，Orna Therapeutics自2019年成立以来已融资约1亿美元，专注于原位CAR-T疗法的开发；2017年成立的Laronde公司融资约5亿美元，计划通过搭建eRNA的模块化技术平台，在未来十年内创造100种环状RNA药物。

在国内，以轮循生物为代表的循环RNA新企业与国际企业并驾齐驱，构建了独具特色的循环RNA技术平台，在部分产品流水线上已走在世界前列。据介绍，蓖麻蚕首先建立了体外高效制备高纯度环状RNA的技术平台，并为新冠肺炎及其变异体设计了编码新冠肺炎刺突蛋白RBD的环状RNA疫苗。环状RNA疫苗对多种新冠肺炎有效

据悉，该项目已完成了恒河猴体内动物攻毒实验，成功实现了概念性验证。该项目的研究进展也表明我国在环状RNA的环化方法、纯化方案等关键技术节点，走在了世界前列。同时，圆因生物通过环状RNA技术平台，在感染性疾病、自身免疫性疾病、罕见病以及癌症的预防或治疗领域，也进行了多管线的产品布局。

实现产业化还需优化关键环节

mRNA（线性RNA）自身存在精准合成难度高、易降解、难保存等特殊性，使得mRNA药物在过程控制、工程保证、大规模制备工艺、质量控制与质量体系等方面面临挑战。即便如此，伴随新冠病毒的蔓延，2020年两款mRNA疫苗在各界的共同努力下，迅速实现了商业化生产。

与mRNA相比，环状RNA结构更加稳定、工艺更加简洁、递送更加灵活、生产和运输保存成本更低，因此产业化优势更加明显，是下一代新型药物开发的理想平台。尽管环状RNA优势明显，但其产业化也面临诸多问题。“如要实现产业化，需在体外进行工艺放大，其中关键环节包括体外转录、环化、纯化等步骤的优化，生产环节的过程控制、工程保证、质量控制等，都需要工艺探索和工艺确认的过程。”汤晓东说，如何通过打造完善的研发和工艺体系，带动上游供应链的发展，也是加快环状RNA技术落地的重要因素。

魏文胜指出，目前环状RNA的环化方法、纯化策略尚不成熟，其潜在的免疫原性对疫苗研发的影响并不清楚。诸多未知因素制约着环状RNA的研发应用。

汤晓东表示，本轮融资后，圆因生物将加快产业化进程，通过科学家、企业家和各界人士的共同努力，加快创新技术的临床应用。