免疫“士兵”T细胞休息不足的后果远非“罢工”那么简单

随着年龄的增长，T细胞的多样性会逐渐降低，人往往会失去初始T细胞和记忆T细胞，使老年人更容易感染。T细胞无法保持静止可能是它们更容易感染和癌症的原因之一。

t细胞是免疫系统的重要组成部分，是机体用来对抗病原微生物和肿瘤的“士兵”。它们将保持静止，直到检测出病原体。近日，发表在《科学》杂志上的一项新研究指出，T细胞如果没有得到休息和维持，可能会死亡，从而使宿主更容易受到病原体的影响。

从胸腺“学校”毕业，成为一名免疫“战士”

免疫系统包括中枢免疫器官和外周免疫器官。t细胞产生于中枢免疫器官，主要包括骨髓和胸腺。胸腺的英文拼写是胸腺，这就是为什么这些细胞被命名为T细胞。

t细胞通过血液循环从骨髓来源的淋巴祖细胞迁移到胸腺，在那里经历一系列复杂的发育、分化和筛选过程，最终成熟。“可以说，胸腺就是训练这些‘士兵’的‘学校’。在胸腺的这个“学校”中，“毕业”的T细胞在进入“战场”之前没有接触过真正的外来抗原刺激，处于静止状态。它们被称为初始T细胞或幼稚T细胞。”南开大学免疫学研究所副所长、生命科学学院教授张松介绍。

毕业后，T细胞可循环至外周淋巴器官(如脾脏、淋巴结、扁桃体等。)通过淋巴和血液系统发挥作用。所以，外周淋巴器官就是这些“士兵”在实战中的阵地。t细胞在淋巴和血液循环系统的帮助下游走于免疫器官和各种组织。T细胞像巡逻的“士兵”一样，实时监控外来入侵者，维护身体的健康。

大多数成熟的T细胞在细胞表面表达CD4或CD8受体蛋白，因此它们可以分为两个主要的T细胞亚群：CD4 T细胞和CD8 T细胞。一旦初始T细胞在检查中发现并识别外来抗原，就会激活、增殖和分化，行使防御功能。

最初的T细胞被抗原刺激激活。根据活跃状态，T细胞可分为效应性T细胞和记忆性T细胞，其中记忆性T细胞具有长期免疫记忆特性，保持与初始T细胞相似的静止状态，在再次遭遇敌人时能做出快速而强烈的反应。

根据其功能的不同，效应T细胞可分为辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和调节性T细胞。张松分别介绍了这三种效应T细胞。辅助性T细胞参与了几乎所有的适应性免疫反应。它们不仅有助于激活B细胞分泌抗体和巨噬细胞来杀死摄入的微生物，也有助于激活细胞毒性T细胞来杀死感染的靶细胞。细胞毒性T细胞主要识别被病毒感染的细胞或癌细胞，通过分泌细胞因子诱导病变细胞凋亡，是抗病毒、抗肿瘤免疫的重要防线。调节性T细胞是免疫系统中T细胞的亚群，具有显著的免疫抑制和调节作用。调节性T细胞可以主动抑制免疫系统的过度激活，这对维持免疫稳态和防止病理性自身反应至关重要。

杀敌需要“三步走”

“养兵千日，用一时。”初始T细胞循环并驻留在外周淋巴组织之间。当它们遇到自己的特定抗原，即病原微生物或病毒入侵我们的身体时，T细胞“士兵”就会奋力杀敌。这个过程叫做免疫反应，整个“战斗”过程需要“三步走”。

“T细胞不能直接识别病原微生物或病毒，T细胞介导的免疫反应是从抗原提呈细胞激活初始T细胞开始的。”张松介绍，抗原提呈细胞是通过在感染部位摄入抗原而被激活的，被激活的抗原提呈细胞会迁移到淋巴组织。同时，摄入的抗原会被加工并展示在细胞表面，以利于初始T细胞的识别。最初的T细胞通过识别抗原提呈细胞的特异性表面分子来识别抗原，称为免疫反应的诱导阶段。

抗原提呈细胞在识别抗原的同时，会通过其表面分子与T细胞表面分子的特异性相互作用，进一步刺激T细胞，促进T细胞的活化、增殖和分化，称为免疫反应的反应阶段。

此后，活化和分化的T细胞通过与其他细胞相互作用或分泌细胞因子进一步发挥效应子功能，这被称为免疫反应的效应子阶段。在效应阶段，分化后的辅助性T细胞通过分泌细胞因子、促进B细胞活化和抗体分泌、激活巨噬细胞等方式消灭入侵的病原体。活化的细胞毒性T细胞通过分泌细胞因子如颗粒酶和穿孔素直接诱导感染细胞的凋亡。

在免疫应答过程中，调节性T细胞可以主动抑制免疫系统的过度激活，从而避免对机体的损害。“免疫细胞之间的信息传递和反应效果既精确又强大。t细胞可以以极高的精度杀死感染的目标，而不影响邻近的正常细胞，最大限度地减少对正常健康组织的损害。”张松说。

T细胞休息不好的部分原因已经找到了。

在没有抗原暴露的情况下，外周淋巴器官的T细胞也需要休息，会处于生理静止状态。这种静息状态对于对抗病原微生物感染和肿瘤是必不可少的，但其潜在的分子机制仍在很大程度上未知。

近日，《科学》在线发表了耶鲁大学陈列平教授的重要研究成果。研究发现，外周T细胞从静息状态开始的自我激活会导致没有抗原暴露的细胞死亡，CD8-PILR分子之间的相互作用对T细胞静息状态的维持至关重要。

“CD8分子是细胞毒性T细胞的谱系标志，在CD8 T细胞的发育和抗原识别中起重要作用。”张松解释道。

为了研究CD8分子在外周T细胞中的作用，研究组构建了一个诱导型CD8基因敲除系统。该系统既研究了CD8对外周CD8 T细胞的作用，又避免了对胸腺中CD8 T细胞发育的影响。

利用这个系统，研究小组发现了诱导型CD8基因。

缺失会破坏外周记忆性和初始CD8+T细胞的稳态，使其由静息状态活化，并诱导其程序性细胞死亡，这表明CD8α对维持外周CD8+ T细胞的静息状态至关重要。

此外，研究团队进一步利用基因组规模的高通量筛选系统，鉴定发现PILRα分子为CD8α的配体，阻断CD8α-PILRα之间的相互作用会导致CD8+T细胞稳态和静息状态的破坏。

因此，该研究表明，在没有抗原刺激的情况下，CD8+T细胞的静息状态是通过细胞表面上特定的受体-配体（CD8α-PILRα）相互作用来维持的，这种相互作用可能有助于在抗原诱导的激活过程中使记忆CD8+T细胞降低敏感性，不会使其在不需要的时候过度激活，并帮助它们在免疫反应消退后恢复到正常状态。

“该研究为初始和记忆CD8+T细胞在正常和病理条件下的维持提供了更好的理解。”张松介绍，2020年《科学》杂志发表的一项研究表明，初始CD4+T细胞表面的VISTA蛋白可以调节CD4+T细胞的静息状态。

此外，T细胞被人为改造后能够靶向特定的肿瘤抗原，被称为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）。CAR-T细胞近年来被越来越多地应用于肿瘤的免疫治疗，然而其抗癌活性会受到细胞耗竭和效应能力丧失的影响。

张松介绍，2021年，《科学》杂志还有一项研究表明，在细胞耗竭前诱导CAR-T细胞短暂休息，能够使其从耗竭转向记忆样状态，增强其抗肿瘤能力。

随着年龄的增加，T细胞的多样性会逐渐减少，人们往往会失去初始T细胞和记忆T细胞，这让老年人更易受到感染。T细胞无法保持静息状态可能是其更易受到感染和癌症影响的原因之一。

此外，人体的中枢免疫器官胸腺的大小具有很明显的年龄特点。胸腺在婴幼儿时期较为发达，至青春期发育最盛，此后便逐渐退化缩小。可以说，胸腺是T细胞发育成熟的重要场所，老年人胸腺功能的退化会直接影响T细胞的产生和功能，导致老年人免疫力的降低。