泛冠状病毒疫苗研发中会成为新冠肺炎的终结者吗？

自新冠肺炎爆发以来，新冠肺炎(新型冠状病毒)已经与人类共存了三年多。在此期间，新冠肺炎疫苗成为人类保护自身健康的有力武器。目前，市场上的新冠肺炎疫苗包括灭活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗和重组亚单位疫苗。

然而，狡猾的新冠肺炎也在和我们进行“军备竞赛”，不断变异以躲避疫苗和自然感染诱发的自然免疫。近日，《自然综述药物研发》发文称，公共卫生研究人员正在探索应对新冠肺炎长期威胁的方法，并以流感疫苗为模型，试图开发一种通用的冠状病毒疫苗——3354泛冠状病毒疫苗，最终可以每年注射一次，以应对未来的新冠肺炎变种，为人类提供持久的保护，帮助结束新冠肺炎疫情。

现有的R & ampd路径使疫苗难以得到“广泛保护”

虽然“泛冠状病毒疫苗”一词频繁出现在各种正在研发的疫苗报道中，但其具体含义并不明确。天津大学生命科学学院教授王涛认为，所谓的“泛疫苗”概念应该包括三个层面。首先，这是一种先进的疫苗，可以抵抗新冠肺炎的各种突变体。这种疫苗或许应该被称为泛新型冠状病毒变异疫苗。其次，泛冠状病毒疫苗应消除或削弱SARS-CoV-1、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和新冠肺炎(新型冠状病毒)对人类的威胁。第三，对于那些旨在实现更大包容性的疫苗，泛冠状病毒疫苗应该能够保护受到四种引起普通感冒的季节性冠状病毒威胁的易感人群。

防疫创新联盟(CEPI)的项目负责人也定义了这种疫苗。他说，人类对跨支冠状病毒保护的模糊定义引起了许多“痛苦的讨论”，他们最终选择“广泛保护”来描述任何针对多种冠状病毒的疫苗，选择“突变体靶向”来描述下一代新型冠状病毒疫苗。

新冠肺炎的疫苗主要有四种途径：灭活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗和重组蛋白亚单位疫苗。然而，通过这些途径很难开发出具有广泛保护作用的泛冠状病毒疫苗。

“灭活疫苗是把整个新冠肺炎杀死，然后注射到体内，引发体内的免疫反应。”王涛说，按照现行标准，灭活疫苗每剂需要3-5微克总病毒蛋白。如果采用灭活疫苗作为“泛疫苗”路线，需要灭活7种冠状病毒，同时注入体内，每种病毒3-5微克，病毒总蛋白高达21-35微克，可能会引起强烈的不良反应；如果病毒蛋白含量降低，可能无法诱导有效的保护性免疫反应，从而无法发挥免疫保护的作用。

作为一种RNA病毒，新冠肺炎非常多变。如果用mRNA疫苗或腺病毒载体疫苗研制出“泛疫苗”，将面临冠状病毒突变的难题，新的突变株将突破原疫苗诱导的保护性免疫。

“这两种疫苗都是新冠肺炎遗传信息——的基因序列。这些遗传信息通过脂质体递送(mRNA疫苗)或病毒载体递送(腺病毒载体)进入人体细胞，模拟病毒感染，在细胞内表达与上述遗传信息相关的病毒抗原，诱导机体产生针对上述遗传信息的细胞免疫和体液免疫，从而抑制病毒复制，消除感染。”王涛解释说，新冠肺炎换马甲时，免疫系统无法识别，免疫记忆细胞无法及时激活，所以会发生突破性感染。

寻找新的研发途径，使保护高效持久。

目前，科研机构和一些生物企业也在尝试一些新的技术路径，让疫苗对冠状病毒产生“泛效”。

比如GBP511的疫苗是用镶嵌法设计的，这样可以呈现更多的抗原，应对变异性大的病毒。它展示了60个三聚体形式的刺突蛋白受体结合结构域(RBD ),以诱导有效的免疫反应。

在此基础上，杜克大学进一步发展了镶嵌法，采用自组装纳米粒子技术，即将多种冠状病毒刺突蛋白与纳米粒子混合，然后通过自组装，病毒蛋白可以出现在纳米粒子表面，这样纳米粒子表面就可能含有多种冠状病毒刺突蛋白，从而起到泛冠状病毒疫苗的作用。

对抗病毒，细胞免疫往往更重要。因此，一些科技公司通过自扩增mRNA疫苗递送刺突蛋白和T细胞表位(T细胞受体识别的抗原表位)，可同时产生体液免疫和细胞免疫，保护性更强，持续时间更长。

“载体疫苗也能诱导细胞免疫。目前，Casper正在与Immunity Bio密切合作，开发一种含有新冠肺炎刺突蛋白和核衣壳(N)蛋白的双抗原疫苗。”王涛解释说，现有的新冠肺炎腺病毒载体疫苗只递送刺突蛋白，而核衣壳蛋白是一种内部RNA结合蛋白，长期以来被认为是T细胞反应的重要靶点。通过腺病毒载体递送刺突蛋白和核衣壳蛋白可以通过刺突蛋白诱导体液免疫和细胞免疫，另一方面，核衣壳蛋白可以诱导细胞免疫，从而提供更广泛的保护。

从扩增mRNA疫苗和载体疫苗递送刺突蛋白和核衣壳蛋白两种技术路线，可以在人体内同时诱导体液免疫和细胞免疫，使保护效果高效持久。

冠状病毒疫苗“通用”还有很长的路要走

目前，泛冠状病毒疫苗的研发基本处于临床前和临床阶段。王涛认为，就像至今没有研制出通用的流感疫苗一样，泛冠状病毒疫苗的研发难度很大，距离上市还有很长的路要走。

“对于新冠肺炎来说，由于刺突蛋白是不断变化的，对于突变后的新抗原，原有的免疫保护效果会失效。”王涛说，因此，需要寻找稳定的抗原，但稳定的抗原要么不是保护性抗原，要么其免疫原性(引起免疫反应的能力)较弱，不能诱导出足以阻止病毒感染人体的保护性免疫反应。

再说，怎么会呢？

“抗体是被动免疫制剂，可认为是疫苗的一种形式。筛选获得抗新冠病毒人源的抗体或动物来源纳米抗体，利用抗体亲和力成熟技术结合计算生物学，人工改造抗体以获得针对多种冠状病毒的结合和中和能力，也是目前研究的热点。”王涛表示。

“此外，效仿流感疫苗，每年由WTO通过分析全球的数据来预测并推荐下一季流感季节使用的流感病毒疫苗毒株。”王涛说，用现有的疫苗技术路径，以载体疫苗为例，理论上每年只需把流行变异毒株的mRNA片段装入载体就可起到免疫预防作用。但是以目前我们对冠状病毒的了解，以及技术手段，还无法准确预测冠状病毒的突变点位以及突变方向。

我国科学家也对泛冠状病毒疫苗的研发策略进行了积极的探索。

中国科学院微生物研究所高福院士和严景华研究员合作团队在2020年就以提前公开的形式在《细胞》上发表论文，提出了一种针对MERS-CoV、SARS-CoV-1以及SARS-CoV-2的通用疫苗设计策略。

此项研究开创性地构建MERS-CoV的二聚化RBD抗原，成功在小鼠模型中诱导产生高浓度的中和抗体，保护小鼠免受MERS-CoV感染，并进一步将这一疫苗设计策略推广到SARS-CoV-1、SARS-CoV-2的疫苗研发中，为冠状病毒疫苗的研发提供了新的思路。

2022年6月1日，清华大学医学院程功实验室与合作者在《信号转导与靶向治疗》杂志在线发表最新研究——一种针对新冠病毒奥密克戎突变流行株的“组装式”新型纳米颗粒疫苗。该疫苗将“纳米颗粒”及“Fc-RBD二聚体”两种增强免疫原性的策略有机融合，在免疫原性增强方面实现“1+1>2”的效果。这种纳米疫苗具有自由“组装式”的特点，可自由匹配相应疫苗关键抗原，尤其在应对快速突变的新冠病毒方面优势明显。这个策略也为开发更加广谱的多联多价新冠疫苗提供新的技术平台。