导致关节软骨病理性钙化的元凶已经找到

近日，空军医科大学口腔医院焦凯副教授团队的一项研究揭示了自噬钙化囊泡启动骨关节病理性钙化的核心机制，发现组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂可以阻断自噬钙化囊泡的释放，逆转骨关节病软骨病的理性钙化和退变。这一发现为临床预防和阻断骨关节病的进展提供了新的策略，也为了解动脉粥样硬化、异位骨化等病理性钙化的发病机制和临床防治策略的研发提供了新思路。相关论文发表在国际学术期刊《科学进展》上。

自噬钙化泡在软骨钙化中起着关键作用。

关节软骨进行性退化是骨关节病最重要的病理改变。大量临床和基础研究表明，骨软骨病的合理钙化是导致骨关节病软骨退变的关键致病机制之一。

骨软骨病的合理钙化最终通过诱导软骨细胞的表型改变而呈现出一种病理状态。这些病理性软骨细胞通过有丝分裂增加自身数量，并通过分泌炎症因子和降解软骨基质诱导组织炎症，最终发生凋亡。凋亡小体吸收钙离子后，会变成新的病理性矿化晶体，周而复始，导致软骨的变性和剥落。这会使病情恶化，最终导致相关的关节功能障碍。

“因此，骨关节病软骨病的合理钙化是骨关节病软骨退变发病过程中的关键环节。其分子机制尚不清楚，这是我们工作的主要重点和突破口。”焦凯说。

记者了解到，在该研究中，焦凯团队通过构建颞下颌关节骨关节病大鼠模型，首次发现骨关节病早期关节软骨可出现病理性钙化，且软骨钙化程度随病程增加，软骨退变区存在大量钙化囊泡，表达细胞自噬标志分子3354微管相关蛋白I轻链3(LC3)。骨关节病软骨细胞中LC3阳性钙化囊泡(自噬钙化囊泡)数量明显增多，被阻断与溶酶体结合，以胞外囊泡形式释放到软骨基质中，可介导型胶原的钙化。

“进一步研究发现，抑制自噬可以显著阻断上述钙化活动。因此，自噬钙化囊泡在骨关节病和骨软骨病的合理钙化中起着关键作用。”焦凯说。

恢复软骨细胞的微管稳态可以逆转钙化。

“我们的研究揭示了HDAC6介导的-微管蛋白的去乙酰化和微管的不稳定性是阻断自噬钙化小泡与溶酶体结合并将其释放到细胞外的主要机制。通过抑制体内HDAC6功能，可以恢复软骨细胞的微管稳态，通过阻断自噬钙化囊泡的释放，可以逆转骨关节病软骨病的合理钙化和退变。”焦凯解释道。

关节腔药物注射是缓解骨关节病患者疼痛症状的常用治疗方法。焦凯团队创新性地将注射技术用于大鼠颞下颌关节，证明抑制大鼠HDCA6功能可以实现骨关节病和软骨病的合理钙化和退变的逆转。

“因此，本研究不仅找到了新的药物靶点，也证明了颞下颌关节腔注射技术治疗骨关节病软骨软化症合理钙化导致的骨关节病软骨退变的可行性。”他说。

除了骨关节病和骨软骨病的合理钙化外，在动脉粥样硬化、心脏瓣膜钙化、异位骨化等多种疾病中都存在血管、肌肉、韧带等软组织的病理性钙化。这些疾病不仅严重影响身体机能，甚至危及生命。