中国科学家用小分子诱导人类干细胞

4月13日《自然》杂志发表了干细胞领域的重大突破：3354。利用化学小分子重新编程细胞的命运，也就是把人类成体细胞变成干细胞。

该成果由北京大学生命科学学院和北京大学-清华生命联合中心的邓洪奎研究团队完成。只需在人体皮肤细胞的培养液中滴入几种化学小分子制剂，一个月后皮肤细胞就可以转化为多能干细胞，具有重新发育成所有已知人体细胞类型的能力。

2012年诺贝尔生理医学奖授予“体细胞重编程技术”。当时用于重编程的转录因子是一种遗传物质，重编程效率低，有致癌风险。此外，该技术缺乏可控性成为临床实践的障碍。

为了让干细胞诱导更安全、更高效，北京大学干细胞研究中心主任邓洪奎十几年来一直在寻找小分子，通过化学小分子将分化的人体细胞变成干细胞。

把不可能变成可能，成功归纳有四个步骤。

多能干细胞可以从早期胚胎中获得，具有无限的发展潜力。在生物技术用于干细胞诱导之前，从胎盘和脐带中获得干细胞是一种原始的方法，获得的干细胞发育能力有限。

人要随时获取干细胞，就必须掌握合适的制备技术，让分化的成人细胞“回头”，变成干细胞。

“人类成体细胞的特性和稳态调控非常复杂，远超其他实验物种。”邓鸿逵说，它对化学小分子的刺激没有反应。

就像一个全副武装的将军，单纯的孩子几乎不可能让他放下武器和盔甲。

因此，业内普遍认为，人类成体细胞的表观遗传限制极其严格，几乎不可能通过化学重编程来刺激人类成体细胞获得多能性。

要让不可能成为可能，研究团队必须从原创想法出发。

“受低等动物再生过程的启发，我们发现蝾螈等低等动物在受到外界损伤后实现肢体再生，中间有一个可塑的中间状态。”邓洪奎告诉科技日报记者，“这启发我们，干细胞的形成可能不是一步到位的，而是一步一步来的。”

R & ampd团队转变思路，开始了中间态的研究，创造了特定的“可塑性中间态”，作为细胞反向分化的“跳板”。

沿着这个思路，研究团队筛选并组合了大量的化学小分子，最终发现高度分化的人类成体细胞在特定的化学小分子组合作用下，也可以发生类似于低等动物组织再生中的脱细胞现象，获得具有一定可塑性的中间状态。

“我们已经尝试了20多种不同的策略，我们还筛选了数百万种化学小分子的组合。”邓鸿逵回忆说，他用了6年时间找到了6种小分子的组合，完成了人类成体细胞向可塑性中间细胞的转化。

论文中的示意图显示，成纤维细胞通过两步转化为“可塑性中间态”细胞，然后干细胞开始第二次萌发。最终的结果是人类多能干细胞的化学小分子诱导。

小分子诱导，更简单可控。

“有了这项技术，可控高效地制备人类干细胞就像吃了一片阿司匹林。”美国萨尔彻研究所教授胡安巴尔蒙蒂用一个贴切的比喻展示了小分子诱导的巨大优势。“不涉及基因改变，但它是用化学小分子实现的，这将大大加快干细胞在重大疾病治疗中的应用及其临床应用的进程。”

与传统技术体系相比，化学小分子诱导的干细胞更安全、更简单、更容易标准化、更容易调控，这些都是原有诱导技术难以进入临床应用的局限性

在安全性方面，前期小鼠实验证明，化学诱导干细胞携带的基因突变明显少于传统方法诱导的，产生的嵌合体小鼠在长达6个月的观察期内不产生肿瘤，且全部健康存活。同时将制备的干细胞分化的胰岛细胞移植到小鼠和非人灵长类动物模型中，长期观察未发现肿瘤。

此外，在个体化制备和标准化细胞制备方面，化学小分子诱导具有优势，且操作简单，时空调控性强，作用可逆，合成和保存方便，易于标准化生产。

据介绍，该团队通过化学诱导干细胞进一步培育出人类胰岛细胞，并在非人灵长类动物身上实验成功，未来可用于治疗糖尿病。