造血干细胞移植疗法离成为艾滋病克星还很远

近日，美国一个研究团队的报告显示，一名女性艾滋病患者在停止通过造血干细胞移植的艾滋病药物治疗后，14个月没有检测出艾滋病病毒，这无疑点燃了人类彻底征服艾滋病的希望，但这种疗法要真正成为艾滋病的克星，还有很长的路要走。

人类征服艾滋病还有多远？最近，一个美国研究小组的报告似乎又将这一距离缩短了一大步。报道称，一名来自纽约的女性艾滋病病毒感染者接受了CCR 532/32/32突变的脐带血干细胞移植治疗。在停止使用抗病毒药物14个月后，她的体内仍然检测不到艾滋病毒。这位“纽约患者”也是继“柏林患者”和“伦敦患者”之后，第三位通过造血干细胞移植“治愈”的艾滋病患者。

随着“鸡尾酒”疗法的出现，艾滋病从无法治愈的绝症变成了可控但无法治愈的慢性病。造血干细胞移植疗法在治疗艾滋病方面的突出表现，无疑点燃了人类彻底征服艾滋病的希望。中国医学科学院血液病医院造血干细胞移植中心副主任冯思洲教授表示，目前来看，造血干细胞移植治疗艾滋病距离真正成为艾滋病的克星还有很长的路要走。

变异将艾滋病毒拒之门外。

三名艾滋病患者均在接受CCR 532/32/32突变的造血干细胞移植后“治愈”。

为什么一定是CCR 532/32/32突变的造血干细胞？这是关于艾滋病患者的前世。

“艾滋病是由HIV感染引起的，HIV攻击的主要目标是人体免疫系统中最重要的CD4 T淋巴细胞。”冯思洲介绍，艾滋病病毒会在CD4 T淋巴细胞中不断复制增殖，同时对淋巴细胞进行杀伤和破坏，导致CD4 T淋巴细胞大量减少，人体失去免疫功能，从而引起严重感染或恶性肿瘤，最终导致死亡。

HIV之所以能直驱CD4 T淋巴细胞，是因为CD4 T淋巴细胞表面有两种蛋白质CCR5或CXCR4。他们就像是为艾滋病毒的入侵打开了一扇门。“当CCR 532/32基因发生突变时，可以锁住入侵淋巴细胞的‘闸门’，从而阻断HIV对CD4 T淋巴细胞的破坏。”冯思洲说。

对艾滋病患者实施造血干细胞移植治疗，需要让患者接受超高剂量的放疗或化疗，破坏原有的免疫系统，杀死大量感染艾滋病病毒的免疫细胞，然后通过回输CCR 532/32突变型造血干细胞，恢复正常的造血和免疫功能。

“这种做法相当于摧毁了艾滋病病毒存在的‘房间’，让它没有了生存的土壤。对于漏网之鱼，回输干细胞分化的CD4 T淋巴细胞也会锁住‘大门’，无法进入新的‘房间’。”冯思洲说，随着时间的推移，残留的艾滋病病毒会因为没有生存环境而消亡。

造血干细胞移植的治疗方法很好地解决了目前“鸡尾酒”疗法中存在的艾滋病病毒“野火烧不尽，春风吹又高”的问题。冯思洲介绍，“鸡尾酒”疗法是将三种或三种以上的抗病毒药物联合使用，提高治疗效果，最大限度地抑制艾滋病病毒在人体内的复制。虽然很好地解决了艾滋病病毒感染者的耐药问题，但已经成为一种可控的慢性病。但“鸡尾酒”疗法无法清理隐藏在免疫细胞中的艾滋病毒，所以一旦停药，这些隐藏的艾滋病毒又会卷土重来。

造血干细胞移植风险很大。

虽然已经有三个成功“治愈”艾滋病的案例，但如果你想成为逃离艾滋病的幸运儿，还需要经过重重关卡。

这位“纽约患者”接受造血干细胞移植的原因是，她同时患有白血病和艾滋病，而“柏林患者”也患有白血病和艾滋病，而“伦敦患者”则同时患有霍奇金淋巴瘤和艾滋病。

“目前造血干细胞移植主要用于治疗恶性或严重血液病，是非常规治疗，不是常规治疗。”冯思洲解释说，这是因为造血干细胞移植本来就有风险。

首先，移植前要进行预处理，将体内的白细胞全部杀死。此时人体的免疫功能几乎为零。如果艾滋病病毒感染者体内的CD4 T淋巴细胞数量很低，身体的各项机能都很差，那么这个时候就非常容易发生感染。即使住在100级层流无菌病房，人体肠道等器官也有细菌，一旦发生严重感染，可能危及生命。

公开资料显示，这位64岁的女性艾滋病患者被确诊为急性髓系白血病时，已经接受了4年的抗逆转录病毒治疗(ART)来控制体内的艾滋病病毒，目前已经得到了很好的控制。

即使没有严重感染，也还是需要经历排异。造血干细胞移植后不良反应和并发症发生率较高，存在一定风险。与骨髓移植相比，脐带血干细胞的适应性更强，排斥等并发症的发生率相对较少。

“造血干细胞移植对患者来说是一把双刃剑。对于医生来说，不到万不得已，是不会建议患者进行移植的。”冯思洲举了个例子，比如慢性粒细胞白血病。患者服药后10年存活率可达94%，而骨髓移植1年后存活率仅为80%左右。

此外，用于移植的造血干细胞应具有CCR 532/32/32突变也很重要。统计显示，欧洲人群中只有约1%的人有CCR 532/32/32突变(野生型突变)，这在非洲人中为零，亚洲也只有少部分人有突变，这在中国很少见。

所以对于大部分艾滋病患者来说，不仅要和极少数对艾滋病天然免疫的人配型成功，还要冒着很大的并发症风险，去试一试。显然，这对于大多数人来说并不是最好的选择。相比之下，每天按时服用抗艾滋病药物对患者的生命非常重要。

尚不能作为艾滋病常规疗法

既然找到野生型CCR5Δ32/Δ32突变的机会微乎其微，那么是否可以通过人为干预，帮助CCR5Δ32/Δ32发生突变呢？

科学家们也的确在考虑使用人工编辑的方法改造CCR5Δ32/Δ32基因，早在2019年北京大学—清华大学生命科学联合中心的邓宏魁教授就将CRISPR-Cas9基因编辑技术用于治疗艾滋病和白血病的临床研究。

有“基因魔剪”之称的CRISPR-Cas9基因编辑系统能够对基因组中几乎任何序列进行特异性编辑。

“但是，目前通过基因编辑技术制造CCR5Δ32/Δ32突变会面临很多难题。”冯四洲举例，比如，基因编辑最常见的问题是“脱靶效应”，这可能会破坏其他功能基因从而带来严重后果。此外，在目标位点附近引起基因组产生较大结构突变，也会引起不可预见的风险。

通过CRISPR-Cas9基因编辑技术产生CCR5Δ32/Δ32突变的干细胞的另一个难点是编辑效率不足10%，HIV仍然可以通过大部分未被成功编辑的正常型CCR5进入人体淋巴细胞，从而导致感染。“即使在体外能做到CCR5百分之百的编辑效率，造血干细胞在进入体内后也面临许多不确定的因素，可能导致细胞发生改变。”冯四洲解释，也就是说，我们不一定能保证移植后的CCR5这扇门永远被封死，会不会又出现没有发生CCR5Δ32/Δ32突变的细胞。

国际艾滋病协会候任主席沙龙·勒温（Sharon Lewin）也表示，造血干细胞移植不是治愈艾滋病可行的大规模策略。

而且，目前HIV抗病毒治疗方法成熟有效，感染者坚持规范的抗病毒治疗，能够基本重建免疫功能，可以活到预期的正常寿命，相对于干细胞移植来说，HIV抗病毒治疗方法性价比更高更安全。

不过此次“纽约病人”艾滋病的成功“治愈”也让大家看到造血干细胞移植治疗各种疾病的广阔前景。

虽然造血干细胞移植还不能大规模治疗艾滋病，但正如沙龙·勒温所说，干细胞确实为我们展示了艾滋病是可以被治愈的，同时也增加了用基因疗法治疗艾滋病这一想法的可行性。