功能兼容仍然是创造人体器官“替代品”的难题

近30年来，随着基因编辑等技术的兴起，异种移植的临床前研究取得了很大进展，基因修饰技术基本克服了异种移植面临的超急性排斥和凝血障碍等问题。

中华医学会器官移植分会异种移植组副组长、四川省人民医院器官移植研究所副所长潘

当地时间1月20日《美国移植杂志》，阿拉巴马州立大学的研究人员发表的一篇论文透露，他们在去年9月成功完成了将一对经过基因编辑的猪肾移植给脑死亡患者的实验。这也是第二例开放的猪肾移植病例。

美国当地时间1月7日，马里兰大学医学院外科团队成功将一只转基因猪的心脏移植到一名57岁的男性心力衰竭患者体内。这是世界上第一次将转基因猪心移植到人体内的手术。

1月15日，据美国马里兰大学人工器官实验室主任吴教授介绍，患者在没有体外膜肺(人工肺)支持的情况下，已经开始在地面行走。

异种移植已经尝试了很多次。

中华医学会器官移植分会异种移植组副组长、四川省医学科学院、四川省人民医院器官移植研究所副所长潘说，人类尝试异种移植已经有很长时间了。20世纪80年代，美国医生为一名不幸患有先天性心脏病的婴儿移植了一颗狒狒的心脏。然而，由于急性免疫排斥反应，宝宝的生命持续了不到一个月。

然而，这位心力衰竭患者接受的猪心已经进行了基因改造。研究人员编辑了提供心脏的猪的10个基因，剔除了3个与免疫排斥相关的基因和1个与猪心组织过度生长相关的基因，插入了6个与人体免疫、凝血和炎症调节相关的基因。此外，新开发的免疫抑制剂——抗CD40抗体药物用于预防异种移植排斥反应。移植后无超急性免疫排斥反应，移植后患者状态良好。

在基因编辑猪心移植之前，科学家已经完成了对猴子进行基因编辑器官移植的安全性和有效性的关键测试。

去年10月至12月，纽约大学朗格尼健康中心两次成功将基因编辑的猪肾移植至脑死亡病例，54小时内肾功能正常，无超急性排斥反应。

2019年10月，哈佛医学院麻省总医院团队成功用基因工程猪皮覆盖人体烧伤创面。这是美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首例非人体器官移植临床试验，也是首次成功尝试将经过基因编辑的动物组织直接移植到人体伤口。

目前，猪器官移植受体最长存活时间为原位肾脏557天，原位心脏195天，异位心脏945天。

目前，我们只走出了“长征的第一步”

潘登科认为，无论供体来自猪、狒狒还是其他供体，异种移植都必须克服三大难题，即免疫排斥、凝血功能障碍和生物安全。

其中，免疫排斥，包括超急性、急性和细胞免疫排斥，是异种移植面临的最重要问题。潘说，30年来，随着基因编辑等技术的兴起，异种移植的临床前研究取得了很大进展，基因改造技术基本克服了异种移植面临的超急性排斥和凝血障碍等问题。此外，免疫抑制剂的发展极大地促进了异种移植的发展。

“生物安全主要指物种间交叉感染的风险。如疾病传播、内源性逆转录病毒感染等。这也是异种移植必须解决的难题。”潘邓柯介绍说，猪携带的病原体可能会导致人类感染，包括

鉴于移植器官的生物安全性，目前可采用屏障环境结合剖腹产的方式对供体猪进行净化。此外，基因编辑技术也可用于去除猪内源性病毒。

2017年，哈佛大学杨澜教授及其团队利用基因剪刀技术，通过内源性基因编辑方法，敲除猪体内内源性逆转录病毒相关酶基因，成功克隆出无内源性病毒的“猪2.0”。

“虽然异种移植的研究取得了很大进展，但移植器官的功能相容性成为亟待解决的问题。移植的猪器官能否充分发挥维持原有人体器官激素分泌和代谢平衡的功能，还有待检验。”鲁旸汉表示，解决异种病毒传播风险和供体猪免疫相容性只是长征的第一步，仍需不断探索和完善异种移植器官的功能相容性。

中国的异种移植已经准备好了。

在异种移植领域，虽然主导企业以美国企业为主，但中国企业也在蓄势待发。目前主要有中生物、中科Og等。在中国从事异种移植研究。

2005年8月9日，国际在线报道，中国自主完成的第一只克隆猪诞生，潘参与了这只克隆猪的培育。2010年11月，中国农业科学院北京畜牧兽医研究所研究团队成功培育出4头适合人体器官移植的转基因猪。潘说，这4头猪是我国首例消除超急性免疫排斥基因的器官移植猪。2018年，中国农业科学院将10多年科研成果中的——头转基因猪和转基因猪群体研发的核心技术转移到中科Og，将实验室技术转化为产业技术。

据潘介绍，我国在将转基因猪器官移植到非人灵长类动物的研究中，采用了人类临床免疫抑制方案，对异种移植的免疫基础进行了深入研究。

目前，异种移植主要是在没有其他方法的情况下进行的一种实验性治疗。随着我国在这一领域的快速发展，异种移植的审批、监管和伦理体系亟待建立。