控制关键“开关工”或治疗哮喘

哮喘是世界上常见的慢性疾病之一。根据中国肺健康(CPH)研究组2019年《柳叶刀》发表的研究报告，我国成人哮喘患者约有4570万，但其中95%没有接受规范治疗。在现有的治疗策略下，哮喘的临床控制仍然不理想。哮喘的发病机制、病理过程和新的治疗靶点的研究有待突破。

1月24日，记者从浙江大学获悉，浙江大学医学院附属第二医院沈华豪、应教授课题组与浙江大学医学院张艳教授课题组合作，成功解析了在哮喘炎症中起关键作用的趋化因子受体CCR1蛋白复合物的高分辨率结构， 利用冷冻电镜首次在不同长度的CCL15配体作用下，阐明了CCR1受体内源性配体识别和偏向性信号激活的机制，为今后靶向CCR1受体的哮喘药物研发奠定了基础。 相关成果已在《自然-化学生物学》杂志发表。

关键角色在高分辨率电子显微镜下浮出水面

趋化因子受体CCR1属于A类G蛋白偶联受体(GPCR)。GPCR被学术界认为是人体内最大的跨膜信号转导受体和最重要的药物靶点。

早在2003年，沈华豪就率先证明嗜酸性粒细胞可以直接引起哮喘。经过十多年的研究，他的团队明确了趋化因子受体CCR1的激活在哮喘炎症中起关键作用，其配体CCL15是激活CCR1的关键因素，并首次提出CCR1及其配体CCL15是哮喘治疗的新靶点。

“我们已经知道CCR1受体激活在炎症中的关键作用，但我们还不能完全抑制它，因为我们还没有了解它的内在机制，所以还不能对它进行精确的调控。”应敏说，因此，研究团队希望深入分析受体和配体之间相互作用模式的信息。

研究团队发现，在炎症状态下，人体内金属酶的分泌会增加。它就像一把锋利的刀，可以将CCR1配体CCl4 5切割成三种不同长度的亚型：CCL15L、CCL15M和CCL15S。这三种亚型的配体都具有信号转导偏向的特点，会将信号引向不同的信号通道，就像他们也接到了去购物的指令，但有的会去东街，有的会去西广场。

为什么会有这样的区别？科学家通过高分辨率电子显微镜观察，一个秘密的关键角色浮出水面。

发现位于CCR1正常结合口袋底部的氨基酸侧链在不同亚型配体的作用下呈现完全不同的构象。如果该氨基酸发生突变，四氯化碳-15亚型的偏向性信号转导特征将几乎完全消失，这表明该氨基酸是介导四氯化碳-15偏向性激活四氯化碳受体1的关键氨基酸位点。

影响许多受体的特殊位点值得进一步研究。

“这种氨基酸就像铁路上的道岔工，信号通往哪个通道可以通过开关来决定。”张燕说，知道了CCR1是如何被激活的，我们可以考虑在哮喘药物研发完成后，如何阻止这种“开关人”的动作。

在结构功能研究和计算机模拟结果的基础上，首次阐明了该氨基酸在GPCR配体识别和信号转导中的关键作用。

这项联合研究的初衷是促进新型哮喘药物的研发，但随着研究的深入，研究团队惊喜地发现，这种氨基酸不仅在CCR1的配体识别和信号转导中发挥关键作用，而且高度保守，在包括阿片受体和血管紧张素受体在内的90多种其他A类GPCR中发挥作用。

据了解，阿片受体的配体吗啡是临床使用的镇痛药物，副作用明显。不仅容易上瘾，还会导致呼吸系统和肠道系统的抑制。如果剂量控制不当，会导致严重的不良反应甚至死亡。

“联合团队的这一研究系统探索了这一氨基酸位点在响应外部信号激活受体中的作用，以及沈华豪说：“下一步，我们将致力于开发靶向小分子药物的结构导向型CCR1。目前，该团队在小分子药物与CCR1的识别机制研究方面取得了一定进展。”