揭示人胆汁酸流出蛋白ABCB11的分子机制

记者从中国科学技术大学了解到，该校生命科学与医学部陈宇星教授和周教授课题组利用单粒子冷冻电镜对人胆汁酸流出蛋白ABCB11系列化合物及其生理底物牛磺胆酸钠进行了三维结构分析，发现该蛋白内部存在两个系列的底物结合口袋，并以一系列生化实验解释了ABCB11特异性胆汁酸流出的分子机制。研究结果近日在《细胞研究》在线发表。

胆盐是人体胆汁中最重要的兼性分子，有助于消化脂类和脂溶性维生素。此外，它还参与其他生物过程，如葡萄糖代谢和免疫反应。胆汁在肝细胞中以胆固醇为前体合成，从ABCB11排出进入胆管参与胆汁形成。胆汁排泄受阻会导致一系列胆汁淤积相关疾病，如进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)。PFIC常发生于儿童，常伴有肝肿大和肝硬化，最终因肝功能衰竭导致成年前死亡。

2020年，研究团队利用单粒子冷冻电镜分析了人ABCB11的无配体结构。为了探索ABCB11转运生理底物的分子机制，研究团队继续分析了ABCB11在不同浓度牛磺胆酸钠存在下的两个复杂结构：一个低浓度的牛磺胆酸钠分子和两个高浓度的牛磺胆酸钠分子。结合ATPase活性实验和底物转运实验，阐明了两个口袋具有明显的底物亲和梯度，使底物可以沿着亲和梯度依次与两个口袋结合，最终完成跨膜转运。这种沿输送通道串联排列的双底物结合口袋结构，既保证了底物输送的高效率，又保证了底物识别的高特异性。因此，ABCB11是一种全新的ABC转运蛋白3354，集底物浓度梯度扩散和ATP水解能的主动转运于一体。

研究结果不仅有助于人们深入了解胆汁酸的转运机制，也为胆汁淤积等疾病的治疗干预和药物设计提供了结构依据。