我们的科学家解决了非酒精性脂肪性肝病的靶向治疗问题

12月16日，最新一期《科学转化医学》以封面文章的形式在线发表了武汉大学人民医院心血管内科教授李洪亮的两篇研究论文。该研究突破了国际上对非酒精性脂肪性肝病治疗研究的瓶颈，解决了靶向治疗副作用的重大问题。

论文作者、研究团队负责人李洪亮介绍，非酒精性脂肪性肝病是目前最常见的肝病，全球患病人数接近20亿，且发病率呈快速上升趋势。我国非酒精性脂肪性肝病患病率已超过30%，成为重大公共卫生问题和严重的社会医疗负担。

非酒精性脂肪性肝病也是许多心血管疾病、代谢性疾病、肿瘤等的重要危险因素。一旦发展为非酒精性脂肪性肝病，会显著增加肝硬化、肝癌、肝衰竭等肝病的风险。据统计，脂肪肝患者10至15年内发生肝硬化的概率高达15%至25%。

全球临床上迫切需要治疗非酒精性脂肪性肝病的药物。预计到2030年，全球市场规模将达到350亿美元。鉴于非酒精性脂肪性肝病的巨大患病率、严重的健康危害和强大的临床需求，世界上有800多项针对非酒精性脂肪性肝病的药物试验，但迄今为止，还没有药物被批准用于临床。

在之前的研究中，李洪亮团队发现乙酰辅酶a羧化酶(ACC)是非酒精性脂肪性肝病目前最有潜力的治疗靶点，其抑制剂可以明显改善肝脏脂肪肝、炎症和纤维化。然而，现有的ACC抑制剂存在严重的血脂升高副作用，极大地阻碍了其临床应用。

李洪亮团队的最新研究成果揭示了非酒精性脂肪性肝病发生发展的核心机制。研究发现，12-脂氧合酶(ALOX12)是非酒精性脂肪性肝病的关键靶点，ALOX12可以直接靶向乙酰辅酶a羧化酶(ACC1)，特异性、精准地调控ACC1溶酶体的降解途径。

根据这一发现，李洪亮团队开发了一种全新的小分子化合物，能够精准靶向ALOX12-ACC1蛋白之间的相互作用，促进ACC1蛋白的降解，显著抑制非酒精性脂肪性肝病的发展。

ALOX12抑制剂的治疗效果比目前国际上正在进行临床试验的ACC抑制剂更显著，不会引起高血脂等副作用。该研究突破了靶向ACC的副作用，解决了靶向ACC治疗非酒精性脂肪性肝病的困境，为ACC抑制剂的开发提供了重要的理论依据，为靶向ACC治疗非酒精性脂肪性肝病提供了实践方向。

据悉，近年来，李洪亮团队专注于ALOX12的一系列研究，开发了小分子抑制剂，全面证实了靶向ALOX12的小分子药物治疗小鼠、猪、猴器官损伤的安全性和有效性。