验证脑神经细胞再生治疗有三个基本原则

近日，复旦大学脑科学转化研究所彭波课题组、复旦大学附属华山医院课题组、上海市精神卫生中心袁课题组通过活细胞成像、严谨谱系追踪、药理学等手段，系统探索了NeuroD1介导的小胶质细胞-神经元重编程现象。12月6日，研究结果发表在《国际神经科学杂志》《神经元》上。

大脑主要由神经元和胶质细胞组成，数量约为11。神经元执行神经信号的传递和整合，而胶质细胞在支持和滋养中起着重要作用。与周围组织和器官不同，哺乳动物大脑中的神经元在成年后很难再生。因此，在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、脑卒中等神经退行性疾病中，死亡的神经元无法再生，导致不可逆的严重脑功能损害。与静态神经元不同，胶质细胞具有一定的再生能力。研究人员提出，通过操纵单个基因，可以诱导胶质细胞经历重编程(也称为转分化)以分化为神经元。这种思路可以利用一种可再生的细胞，即胶质细胞，来补充丢失的不可再生细胞，即神经元，实现内源性神经再生，从而治疗神经退行性疾病。

小胶质细胞是大脑中再生能力最强的胶质细胞。复旦大学彭波课题组前期研究发现，小胶质细胞平均每天可以再生20%。如果我们能诱导小胶质细胞重新编程，就相当于找到了一个源源不断的供应源，可以用来补充大量受损的神经元。来自日本的研究团队在2019年报告称，NeuroD1可以诱导小胶质细胞重新编程为神经元。然而，由于研究技术的限制，这一现象是否真实存在争议。此外，神经科学家最近就其他类型的神经胶质细胞——神经元的重新编程展开了辩论。

联合研究组提出了严格验证内源性神经再生疗法的三个基本原则：严格谱系追溯，证明其起源；清晰的体内/活细胞成像观察胶质细胞-神经元转化过程；清除这种类型的胶质细胞进行阴性验证。基于这三个基本原理，研究团队系统探索了NeuroD1介导的小胶质细胞-神经元重编程现象。该团队发现，日本团队报道的由NeuroD1介导的小胶质细胞-神经元重编程并非真实现象，而是不精确的实验设计造成的错觉。这种由非特异性病毒泄漏引起的实验错觉在相关研究领域屡见不鲜。有鉴于此，本研究最重要的一点是提出验证或确认胶质细胞-神经元转分化的三个基本原则，并在此基础上从内源性神经再生中去伪存真。

此外，复旦大学彭波研究组早期利用小胶质细胞的再生能力开发了三种方案，首次在全脑规模上实现了小胶质细胞的高效外源性移植/替代。该方案可用于治疗由小胶质细胞突变引起的疾病。然而，细胞移植面临的挑战之一是如何防止外源性细胞失控。基于NeuroD1可以诱导小胶质细胞凋亡的事实，研究团队提出通过体外转化，在移植/替代的小胶质细胞中投放诱导NeuroD1表达的元件。一旦移植/替代的小胶质细胞失控，分子开关可诱导小胶质细胞凋亡，从而提高小胶质细胞替代或移植的安全性。