双特异性纳米抗体可有效避免免疫逃逸

双特异性纳米抗体是一种能同时识别两种不同抗原或表位的靶向治疗药物，具有更强的特异性、靶向性和更低的脱靶毒性。

近日，天津大学化学工程学院教授、国家重点研发中心首席科学家黄鹤；d计划，在《中国生物工程杂志》上发表了题为《双特异性纳米抗体的研究进展及其应用》的文章，介绍和分析了双特异性纳米抗体在传染病、肿瘤和免疫系统疾病领域的研究成果、热点和发展前景。

黄鹤表示，双特异性纳米抗体是一种可以同时识别两种不同抗原或表位的靶向治疗药物，具有更强的特异性、靶向性和更低的脱靶毒性。形象地说，双特异性纳米抗体是一个“短小精悍但超人头脑的突击队”。利用纳米抗体易于工程化的特点，实现细胞桥接或“同时空间”阻断，可以有效避免全长单克隆抗体治疗中免疫逃逸和抗体耐药的缺陷。

叠加了纳米和双特异性抗体的双重优势

被称为“生物导弹”的全长单克隆抗体的开发和应用，彻底改变了人类在癌症、自身免疫性疾病和抗病毒等诸多领域的治疗模式，尤其是恶性肿瘤的治疗。

然而，全长单克隆抗体分子量大、研发成本高、周期长、生产工艺复杂等缺点，不仅提高了研发的技术门槛，也延缓了新药的开发。

“纳米抗体是在传统抗体的基础上，利用分子生物学技术结合纳米科学的概念，开发出的具有抗原结合能力的最小功能分子。”黄鹤说。

纳米抗体有许多传统抗体无法比拟的优势。首先，制备简单，易于通过原核和真核表达系统获得，有利于产业化。二是溶解度高，易于通过组织吸收，作为治疗肿瘤的药物可大大提高其利用率；此外，它具有稳定的结构，高的条件耐受性，并能抵抗酸性环境。研究表明，它通过小鼠消化道后仍能保持其原有的生物活性。

“这些特点对运输、储存和管理极为有利；更重要的是，与全长单克隆抗体相比，它容易被基因工程修饰，从而实现多价性和特异性。”黄鹤介绍，近年来国内纳米抗体药物发展迅速，很多企业都涉足这一领域。康宁杰瑞是中国这一领域的领导者，率先报道了靶向PD-L1的纳米抗体KN035，该抗体已被批准用于临床。

与全长单克隆抗体相比，双特异性抗体可以同时识别和结合两种不同的抗原或表位，在治疗上比全长单克隆抗体更具优势。

黄鹤介绍，双特异性抗体的双靶点信号阻断可以发挥独特或重叠作用，有效预防耐药；特异性强，靶向性强，减少脱靶毒性；可有效降低治疗成本，剂量减少数倍，达到优于联合用药的治疗效果。

黄鹤说，近年来，研究热点——双特异性纳米抗体兼具纳米抗体和双特异性抗体的双重优势，可以说身体虽小但功能强大。

双特异性纳米抗体具有广阔的应用前景。

目前，批准和研究的双特异性纳米抗体主要集中在抗感染、肿瘤和免疫疾病的治疗和诊断领域，其中对肿瘤治疗和诊断的研究最为广泛。

"结合肿瘤治疗和免疫的双特异性纳米抗体具有很强的应用潜力."比如黄鹤介绍，比如双特异性T细胞激动剂BiTE可以通过募集免疫细胞，杀死另一个靶点靶向的癌细胞；抗体-蛋白质双功能结构可以在肿瘤微环境中结合不同的靶点杀伤肿瘤。

作为国内较早启动纳米抗体研究的课题组之一，黄河团队掌握了纳米抗体研发的系统化技术路线，并持续优化关键步骤。课题组成功搭建了具有自主知识产权的纳米抗体体外亲和成熟技术平台。近期，课题组在此基础上成功构建了基于纳米抗体的细胞内抗体，实现了其在肿瘤细胞中的稳定表达和亚细胞器定位，有效提高了胰腺癌对一线化疗药物吉西他滨的敏感性。相关成果发表于《中国科技期刊优秀行动计划》入选期刊《癌症生物学与医学》。

黄鹤表示，虽然目前市场上还没有双特异性纳米抗体的药物，但双特异性纳米抗体的突然出现，必将成为抗体药物“武库”中的新宠。