不仅提供支撑和保护 骨骼还调节神经

研究团队利用骨钙素敲除基因模型和GPR37敲除动物模型验证了骨钙素可以通过GPR37调控中枢神经系统少突胶质细胞的分化和髓鞘形成，为以骨钙素为外周潜在靶点治疗中枢性脊髓炎提供了实验依据。

长期以来，人们认为骨骼只是具有支撑和保护功能的器官。但近20年来逐渐发现，骨也可以作为分泌器官，通过分泌不同的骨源性因子影响除骨外的各种器官，对中枢神经系统、免疫系统和能量代谢具有调节作用。

10月22日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所李翔团队的最新研究成果在《科学》发表。4年后，研究团队发现了骨钙素对中枢神经系统少突胶质细胞的关键调节作用，并首次定义了介导骨钙素新的中枢功能的全新受体——G蛋白偶联受体(GPR37)。

骨钙素对髓鞘的主要成分有重要影响。

如果把神经元的轴突比作天线，那么髓鞘就是天线的外绝缘层，保护神经元的信号传递。在大脑中，除了数亿个神经元细胞外，还有许多胶质细胞，它们起着连接和支持各种神经成分、分配营养、参与修复和吞噬的作用，少突胶质细胞是形成中枢神经系统髓鞘的关键细胞。

少突胶质细胞作为中枢神经系统中形成髓鞘的关键细胞，在维持神经元正常功能、形成绝缘的髓鞘结构、辅助生物电信号的跳跃和高效传递等方面起着关键作用。少突胶质细胞功能异常可损害髓鞘结构，引起髓鞘病变和神经元损伤，导致神经系统功能障碍，引起一系列神经系统或精神疾病，如多发性硬化等。

在研究初期，研究团队用敲除骨钙素基因的小鼠，通过免疫染色、蛋白杂交和电镜分析发现，敲除骨钙素基因的小鼠，神经元髓鞘厚度增加。因此，研究人员证实骨钙素对髓鞘的主要成分——少突胶质细胞有重要影响，并进一步发现骨钙素的缺乏会影响少突胶质细胞的分化和髓鞘形成功能。

“髓鞘随着人体的发育逐渐成熟。髓鞘过厚或过薄是发育不良的表现，容易导致运动障碍、姿势异常、知觉、交流和行为障碍、智力低下等各种疾病。人体直立、行走、坐下、跑步等时。会在一定程度上刺激骨骼分泌骨钙素，进而影响髓鞘内少突胶质细胞的分化功能，对中枢神经系统有一定的调节作用。”李翔说。

找到骨钙素调节中枢神经系统的“信号接收器”。

什么接收骨钙素信号并在中枢神经系统中发挥作用？为了进一步探索骨钙素与哪种受体结合进而影响少突胶质细胞，研究团队通过RNA基因测序比较了骨钙素敲除小鼠和野生小鼠胼胝体中RNA的表达，首次确定GPR37为中枢神经系统骨钙素的新受体。

在人类科学的漫长历史中，许多科学家为建立人类基因组数据库进行了不懈的努力，其中有一种“孤儿受体”，是科学家发现但其功能和匹配物质无法定义的受体。这包括GPR37。

验证实验中，研究团队利用骨钙素敲除基因模型和GPR37敲除动物模型，通过整合电镜分析、免疫染色、行为分析等多学科研究方法，验证了骨钙素可通过GPR37调控中枢神经系统少突胶质细胞的分化和髓鞘形成，为以骨钙素为潜在外周靶点治疗中枢性髓鞘疾病提供了实验依据。

“我们使用了各种基因敲除的动物模型，采用了不同的研究方法，包括关键的电镜分析、免疫染色、RNA测序等。通过与中国科学生物物理研究所、蔡司中国、华大基因的合作，我们在不同的技术手段下相互验证了这项研究的重要成果。”李翔说。

长期以来，科学家们一直在探索骨钙素对中枢神经系统的影响。例如，2013年，哥伦比亚大学的弗兰克奥利莱的一项研究发现，骨钙素可以通过血脑屏障作用于神经元，调节中枢神经系统，影响大脑的认知记忆功能。然而，骨源性因子调节骨外器官尤其是中枢神经系统功能的具体机制仍不清楚。

该研究团队首次定义了一种新的骨钙素受体，用于调节中枢神经系统功能。通过深入探索骨钙素在中枢神经系统的内在调节机制，寻找“外周-中枢”的关键调节分子，为从调节骨功能和骨源性因子的角度探索维持神经系统功能的新措施提供理论依据，为相关神经系统疾病的临床干预新策略和新靶点提供科学依据。