基因编辑努力培育优质人性化供体猪

这个人体实验只是验证了基因编辑猪克服了异种移植的超急性排斥，还需要解决延迟排斥和消耗性血栓的问题。然而，该实验可以更好地促进国内外异种移植的临床转化。

潘登科

四川内江医用小型猪产学研养殖基地科学家。

近日，美国纽约大学朗尼医学中心的科学家首次将编辑好的猪肾移植到人体。发现移植猪肾功能正常，短时间内未发生免疫排斥反应。这项研究是猪异种移植长期探索的重要里程碑。

用转基因猪肾避免排异。

猪在生理、解剖、器官大小等方面与人类相似。而且猪的生长周期短，繁殖率高，被科学界公认为异种移植的理想供体。

去年6月，我国首个产学研用医用小型猪育种基地落户四川内江国家农业科技园区，致力于国产医用猪和器官移植供体基因编辑小型猪的育种、研究和应用转化。

“异种移植总有两大问题需要解决，一是免疫排斥，二是生物安全。”基地牵头单位、成都中科奥格生物首席科学家潘谈及首例猪肾移植，认为供体猪经过多年的基因改造，非人灵长类动物临床前试验结果显示，免疫排斥反应已基本克服。但非人灵长类与人类有很大不同，基因改造是为人类免疫系统设计的，理论上需要移植到人体内进行临床试验。

“异源肾移植不能一直停留在临床前试验阶段，临床试验需要在人体内进行。先对脑死亡患者进行技术验证是一个很好的开端。”潘登科说。

在美国科学家的这项研究中，受试者是一名女性脑死亡患者，术前有肾功能不全的迹象。在征得患者家属同意后，医生将一个猪肾接上患者的大血管，将猪肾留在患者体外3天，观察手术效果。

因为移植的猪肾是转基因的，手术并没有立即引起排斥反应。对此，潘登科表示，美国的这个实验非常巧妙，也可以看作是一次试水：移植的猪肾通过基因编辑，敲除了猪细胞表面表达的-半乳糖，将猪肾与患者的血管相连，保存在体外，肌酐(衡量肾功能健全与否的指标)逐渐下降，说明猪肾功能良好。

据报道，-半乳糖是异种移植超急性免疫排斥反应的主要原因。

“这个人体实验只是验证了基因编辑猪克服了异种移植的超急性排斥反应，还会出现延迟排斥、消耗性血栓等一些需要解决的问题。如果异种移植的梦想成真，还需要更多的研究。”潘说，“但通过这个实验，我们可以更好地促进国内外异种移植的临床转化。”

中国正在努力培育高质量的捐赠猪。

一直以来，世界都面临着人体器官移植的短缺。据了解，全球每年约有200万人需要器官移植。中国每年有30万患者需要器官移植，但每年只进行约1.8万例器官移植。

“解决供体器官短缺的策略包括器官捐献、人工器官和异种移植。目前，器官捐献已经有了很大的改善，但还远远不够。在体外培养一个器官也非常困难。”潘登科说，异种移植是解决供体短缺的潜在途径。近20年来，异种移植的研究取得了很大进展。猪猴肾移植的存活时间在一年以上。利用转基因猪器官，异种移植面临的超急性排斥、急性排斥、凝血障碍等问题已基本克服。

多年来，美国开展了多项异种移植临床前试验，猪肾临床前试验结果处于国际领先水平。德国在转基因猪的培育以及胰岛、心脏和肾脏的异种移植方面投入巨资。美国和德国在异种移植方面有长期合作，处于领先地位。

2010年，潘登科团队获得了国内第一头敲除1、3GT等基因克服超急性排斥反应的供体猪。“我们一直试图敲除三个基因，GGTA1、B4GalNT2和CMAH，并敲入人类免疫抑制基因。2020年，我们生产出了高质量的供体猪，它们能敲除这三种主要抗原，同时表达人补体抑制因子。目前，我们培育了10余种转基因人源化供体猪，为猪猴异种移植临床前试验提供供体。在将转基因猪组织和器官(肝、肾、胰岛)移植到非人灵长类猕猴体内方面取得了重大进展，目前正在优化和筛选理想的基因型组合，以便更好地减少免疫排斥反应。根据临床可接受的免疫抑制方案，我们将力争在3年内正式进入人体临床试验。”潘登科说。