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检测基因“核心密码”破解罕见病难诊断

2021-09-22 17:32:00 来源:文汇报

一个1.5岁的跛子多次去医院,但找不到病因。最后,通过对复旦大学科研团队“华表项目”中汉族人群整个外显子组数据库的比对,医生发现原来孩子患有AGS综合征,这是一种罕见的疾病。如果不及时治疗,孩子半年后就会残疾。幸运的是,由于及时发现了罕见的致病基因,孩子在短短两个月内得到了精准治疗,病情得到了有效控制。

日前,国际权威学术期刊《遗传学和基因组学杂志》在线发表了中国科学院院士、复旦大学教授李晶的研究论文《华表计划:5000名汉族个体的全外显子测序》。本研究对我国南方至北方三个具有代表性的汉族群体进行了测序,初步构建了“华表”外显子组数据库(以下简称“华表”数据库),包含207万个遗传变异,其中46.4%为首次发现。

目前该数据库已在中国生物医学大数据中心(上海)网站上线,基因变异频率信息查询免费。基因组“核心码”外显子的检测为解决罕见病的诊断难题提供了新的方案。通过对这一数据库的筛选,可以更准确、高效地检测出疾病的罕见变异,帮助临床医生“锁定”病因,对症治疗。

准确识别中国患者的罕见病,检测费用是过去的十分之一。

目前世界上罕见病有7000多种,患者约3.5亿,其中约72%是基因突变引起的遗传性疾病。如渐冻症、地中海贫血、成骨不全等,罕见病严重,诊断困难,误诊率高,可治疗性低。在中国,也有很多患者和家庭患有罕见疾病。

好消息是,基因检测技术的发展正在减少罕见病患者的诊断时间和成本,为患者的诊断和治疗带来新的前景。通讯员作者、复旦大学人类遗传与人类学系主任王久存教授表示,如果把包含30亿到32亿个碱基对的全基因组视为一个操作系统源代码,那么只占全基因组2%-3%的外显子就可以称为核心源代码,控制着基因的功能。因此,即使没有检测到全基因组,全外显子测序也可以帮助科学家和临床医生获得他们需要的信息。

在相关技术国产化的努力下,全外显子测序的检测成本已经降低到全基因组进口测序的十分之一,从原来的1万元降低到800-1000元。

值得注意的是,现有的国际大规模公共外显子数据库,如ExAC和gnomAD,多由白种人、非裔美国人或拉丁美洲人组成,中国汉族人群样本数量有限。王久存表示,“华表”数据库的建立为准确识别和分析中国患者的罕见病提供了科学依据。

自主研发“秤”,确保精密测量的可靠性。

科学家通过精密测量技术结合大数据分析,将海量的基因检测数据转化为有效的临床诊断指标,以帮助医生将其应用于实际治疗。那么,用于预测、诊断和治疗相关疾病的表型标记物是否被准确测量?

复旦大学附属肿瘤医院人类表型研究所生命科学学院教授石表示,如果没有可靠的组学测量,将造成资源的极大浪费,甚至危及患者的生命健康。因此,需要一把“尺子”来保证深度精密测量的可靠性,即多组学参考资料和相关质量控制标准。

多年来,石带领团队基于中国人群的遗传背景,牵头开发了“中国家系”一号多组学参考材料。这是第一套包括DNA、RNA、蛋白质和代谢物在内的四类国际标准物质,旨在确保分子表型数据跨批次、跨实验室、跨平台、跨组学的可比性和准确性。目前已在国内外100多家单位应用。

整个外显子数据库提供了

“华表”数据库不仅为罕见病患者的诊疗带来了福音,也为我国罕见病研究提供了可观的、高质量的对照样本。据报道,上海三甲医院的团队已经使用全外显子测序来研究早发性冠心病。加入数据库的样本频率作为对照后,研究质量有了显著提高。

王久存指出,作为世界上人口最多的国家,建立高质量、有代表性的全外显子数据库对生物医学研究具有重要价值。同时,也是研究中国人群遗传结构,寻找中国人群特有的高频基因组突变位点,进而发现中国人群特定健康和疾病风险的重要科技基础和战略支撑。

作为“华表工程”的主要科学设计者,李晶表示,“华表工程”第一阶段的建设目标是通过对覆盖全国的代表性汉族群体样本进行高质量测序,系统分析外显子区等位基因频率,精细刻画中国汉族群体的遗传结构。同时,在遵守国家人类遗传资源管理相关规定的前提下,探索推动包括基因组数据在内的各种生物医学数据的保存和共享,为下一步精准医学研究提供参考数据集。

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