新型药物载体减少化疗副作用

该团队利用金纳米粒子原位杂交有机金属骨架，从而获得能够同时递送化疗药物和免疫刺激药物的纳米载体。同时利用各种化学修饰，使纳米载体具有光控释放和肿瘤靶向的功能，大大提高了肝胆胰肿瘤治疗的准确性和有效性，降低了药物的副作用。

化疗药物与吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)抑制剂联合应用，可显著激活人体抗肿瘤免疫反应，提高疗效。但这种有望成为临床治疗恶性肿瘤一线曙光的联合疗法，必然会带来一定的副作用，限制了这种疗法的应用和推广。

浙江大学医学院第二附属医院院长、肝胆胰外科学科带头人教授和浙江大学高分子科学系毛教授利用金纳米粒子原位杂交有机金属骨架，从而获得同时递送化疗药物和免疫刺激剂的纳米载体。相关研究发表在最近出版的国际顶级期刊《先进材料》上。

“同时，我们还利用多种化学修饰，使纳米载体具有光控释药和肿瘤靶向的功能，大大提高了肝胆胰肿瘤治疗的准确性和有效性，降低了药物的副作用。”论文第一作者、浙江大学医学院附属第二医院丁源博士介绍。

联合治疗对人体治疗肿瘤有一定的副作用

肿瘤免疫治疗是近年来肿瘤治疗的新方法。人类免疫细胞需要识别和呈递肿瘤抗原来对抗肿瘤。肿瘤一旦隐藏了自身的特异性抗原，免疫系统就无法识别，无法产生抗肿瘤免疫反应。免疫治疗的原理是去除肿瘤的不可见性，促进免疫细胞识别和杀死肿瘤细胞。

由于肿瘤的异质性，只有少部分患者在接受免疫治疗后会有T细胞杀伤肿瘤细胞的有效免疫反应。

“肿瘤细胞抗原可以刺激特异性免疫细胞，激活、增殖和分化免疫细胞，最终产生抗体和效应T细胞。这种特性称为肿瘤免疫原性。”王伟林认为，由于肿瘤的免疫原性较弱，很难引起强烈的免疫杀伤反应。“这是肿瘤逃避免疫监视，导致免疫治疗效果不佳的重要机制。”

化疗药物可以增强肿瘤对免疫治疗的敏感性，诱导肿瘤细胞强而持续的免疫原性死亡，从而增强免疫治疗的有效性。此时，IDO抑制剂可进一步激活T细胞产生免疫反应，最终消除肿瘤组织，提高化疗疗效。

“目前，IDO抑制剂尚未获批上市，但自2015年以来，其与化疗药物联合的临床试验已初步在国际上开展。目前很多临床研究已经进入第三阶段，正式进入临床应用指日可待。”王伟林说，化疗药物和IDO抑制剂相辅相成，但进入人体后，由于非特异性富集，它们仍会对人体造成一定的副作用。

近红外光控制纳米药物定点释放

"研究小组使用金纳米粒子原位杂交有机金属骨架."毛郑伟解释说，将氯金酸溶液加入到有机金属骨架中，通过一系列化学反应，在有机金属骨架表面生长出金纳米粒子，整体形状就像一个球状的蛋糕，表面镶嵌着许多葡萄干。

近年来，金纳米粒子因其表面等离子体共振吸收而被广泛应用于生物传感和医学检测。例如，在新冠肺炎的胶体金检测方法中，用抗体修饰的胶体金在与抗原如病毒结合后产生检测信号。4-氨基苯二肽可以与金纳米粒子结合，在光照下被金表面等离子体催化形成二聚体，提高了信号强度。

受此启发，研究团队

“光具有非常好的可控性，但通过光控制药物释放在过去并不多见，需要先解决一个技术问题。”毛郑伟介绍，过去只能使用紫外光、可见光等低波段光，这些光波的长度和穿透性较差。“但与它们相比，近红外光的穿透力有了很大的提高，从几微米到几厘米的厚度，更容易实现药物在体内的光控释放。”

研究团队用近红外光照射肿瘤部位后，富集在肿瘤部位的纳米药物可以响应释放并定点释放，可以显著降低对正常细胞的损伤。

防止干扰或清除运输承运人的“武装改造”

在研究中，金纳米粒子起到了前药载体和近红外响应体的作用。有机金属骨架主要作为整个纳米药物的基质，而IDO抑制剂通过疏水作用吸附在其孔道中，起到载药的作用。

“另一个问题是，药物很容易被血液中的蛋白质结合，并被体内的巨噬细胞清除。”毛郑伟说，团队对载体结构进行改造，使其具有较高的血液循环稳定性和肿瘤靶向特异性，使纳米药物能够持续、稳定、精准地输送到肿瘤部位，并得到富集，力争以最小的剂量精准靶向肿瘤，并通过近红外光反应释放技术激活化疗药物和IDO抑制剂，从而触发人体抗肿瘤免疫反应，实现肿瘤精准治疗。

荧光成像显示，通过这种方式递送的抗癌药物可以被肿瘤细胞特异性吞噬，在近红外光照射的控制下，只有肿瘤细胞可以被特异性激活，照射区域外的正常组织细胞不会被激活，大大避免了药物的副作用。

“治疗期间，注射纳米药物的小鼠体重没有明显减轻，也没有监测到明显的中毒症状。”丁原表示，后续团队还将开展长期深入的安全研究。

“目前，利用金纳米载体开发的抗肿瘤新药已经完成了小动物实验，验证了其有效性和安全性。该团队准备进一步系统评估它们在大型动物中的生物安全性，为临床研究奠定基础。”王伟林表示，该团队还在攻关纳米药物的大规模稳定生产问题，以期尽快实现药物产业化。